ВВЕДЕНИЕ

Кофе и чай являются одними из самых популярных напитков в мире и содержат значительное количество кофеина, что делает кофеин самым широко употребляемым психоактивным веществом [1]. Кофеин содержится в семенах, плодах и листьях самых разнообразных растений. Помимо кофе и чая, кофеин входит в состав какао бобов (шоколад), листьев падуба (ерба мате) и ягод гуараны (различные напитки и добавки) [1,2]. Кофеин также можно синтезировать и добавлять в еду и питье, в т.ч. безалкогольные напитки, энергетики, шоты и таблетки для снижения утомляемости [2]. Чаще всего люди используют кофейные напитки для бодрости и повышения производительности труда. Однако, кофеин широко используется для лечения апноэ у недоношенных детей [3], а также нередко входит в состав болеутоляющих препаратов [4].

Кофе и чай употребляются уже сотни лет и стали неотъемлемой частью культурных традиций и общественной жизни [5]. Более подробно содержание кофеина в различных источниках отражено в Таблице 1. Из таблицы следует, что самая высокая концентрация кофеина присутствует в кофе, энергетиках и кофеиновых таблетках, средняя – в чае, а самая низкая – в безалкогольных напитках. 85% жителей США потребляют кофеин ежедневно [6], среднесуточное кофеина составляет 135 мг, что эквивалентно примерно 1,5 стандартным чашкам кофе (235 мл) [7]. Кофе является основным источником кофеина у взрослых, тогда как у подростков – чай и безалкогольные напитки (Рис. 1). Широко распространено мнение о том, что кофе и кофеин повышают риск развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний, но недавно появились доказательства пользы этих напитков [8]. Ключевой проблемой в исследованиях эффектов кофе является то, что в его состав входят сотни других биологически активных фитохимических веществ, таких как полифенолы (хлорогеновые кислоты и лигнаны), алкалоид тригонеллин, меланоидины, образующиеся во время обжарки, а также небольшие количества магния, калия и витамина B3 [8]. Перечисленные соединения могут снижать окислительный стресс [9], улучшать кишечный микробиом [10], и модулировать метаболизм глюкозы и жиров [11,12]. И наоборот, дитерпен кафестол, присутствующий в нефильтрованном кофе, повышает уровень холестерина в сыворотке крови [13]. Таким образом, результаты исследований действия кофе и других пищевых источников кофеина следует интерпретировать с максимальной осторожностью, поскольку наблюдаемые эффекты могут быть вызваны вовсе не кофеином.

Рис. 1 Основные источники кофеина и среднесуточное потребление подростками (А) и взрослыми (В) в США по данным Национальных исследований здоровья и питания с 2011 по 2012 гг [7].

Таблица 1 Содержание кофеина в самых распространенных продуктах, напитках и безрецептурных препаратах США [2].

МЕТАБОЛИЗМ, ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Адсорбция и метаболизм

Химически кофеин является метилксантином (1,3,7-триметилксантин). Абсорбция кофеина завершается через 45 минут, а уровень кофеина в крови достигает пика через 15 мин - 2 ч после приема [14]. Кофеин распространяется по всему организму и проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется кофеин в печени цитохромами семейства P-450 (CYP), в частности CYP1A2. Основными метаболитами кофеина являются параксантин и, в меньших количествах, теофиллин и теобромин, которые далее метаболизируются в мочевую кислоту и, в конечном итоге, выводятся с мочой. Период полувыведения у взрослых обычно составляет 2,5 - 4,5 ч, но у разных людей может варьироваться [14]. У новорожденных способность усваивать кофеин весьма ограничена, поэтому период полувыведения составляет около 80 часов, после 5–6 месяцев эта способность стабилизируется. Курение значительно ускоряет метаболизм кофеина, сокращая период полувыведения до 50%, тогда как оральные контрацептивы, наоборот, удваивают его. При беременности метаболизм кофеина значительно снижается, особенно в третьем триместре, тогда период полувыведения достигает 15 часов.

Активность ферментов, метаболизирующих кофеин, может частично передаваться по наследству [15]. Например, изменения в гене, кодирующем CYP1A2, связаны с повышенным уровнем кофеина в плазме и более низким отношением параксантина к кофеину, т.е. с более медленным метаболизмом [16]. Таким образом, люди с генетически детерминированным медленным метаболизмом кофеина потребляют его значительно меньше [17]. Кроме того, некоторые классы лекарств, таких как хинолоновые антибиотики, сердечно-сосудистых препараты, бронходилататоры и антидепрессанты, также могут замедлять выведение кофеина, как правило, потому что их метаболизируют те же ферменты печени [14]. Соответственно, кофеин тоже может влиять на действие лекарственных препаратов, в связи с чем всегда необходимо учитывать их совместимость при назначении лечения [14].

Улучшение когнитивных функций и подавление боли

По молекулярной структуре кофеин очень похож на аденозин, благодаря чему кофеин может связываться с аденозиновыми рецепторами, блокировать аденозин и подавлять его сигнальные пути. Накопление аденозина в мозге тормозит возбуждение и усиливает сонливость. В умеренных дозах (от 40 до 300 мг) кофеин подавляет действие аденозина и снижает утомляемость, улучшает внимание и сокращает время реакции Рис. 2 [19,33]. Такие эффекты особенно заметны на людях, которые редко употребляют кофеин [33]. Потребление кофеина повышает концентрацию во время выполнения длительных монотонных задач, таких как работа на конвейере, вождение на большие расстояния или управление самолетом [18]. Несмотря на то, что эти эффекты более заметны в состоянии сонливости [18,34], кофеин не может компенсировать снижение работоспособности на фоне длительной депривации сна [35].

Кофеин может способствовать подавлению боли при добавлении его к анальгетикам. Обзор 19 исследований показал, что 100 - 130 мг кофеина в комплексе с анальгетиком значительно увеличивает процент пациентов, которым, препарат облегчил боль [4].

Рис. 2 Эффекты кофеина на организм человека

Сон, тревожность, гидратация и синдром отмены

Не удивительно, что после использования кофеина для борьбы с усталостью увеличивается длительность сна и снижается его качество [19]. Кроме того, в высоких дозах (> 200 мг за раз или > 400 мг в день) кофеин может вызывать беспокойство, особенно у чувствительных людей, в т.ч. с тревожными или биполярными расстройствами [20]. Тем не менее, сила эффектов кофеина на сон и тревожность очень индивидуальна. Предполагается, что разная чувствительность у людей обусловлена разной скоростью метаболизма кофеина и вариациями в генах, кодирующих рецепторы к аденозину [14,36]. Поэтому важно знать о побочных эффектах кофеина и регулировать его потребление в соответствии с индивидуальными реакциями.

Кофеин стимулирует диурез, но при систематическом его употреблении в умеренных дозах (£ 400 мг в день) негативных эффектов на гидратацию организма выявлено не было [29,37]. При прекращении потребления кофеина обычно возникает синдром отмены: головные боли, усталость, подавленность и гриппоподобные симптомы [38]. Как правило, эти симптомы достигают максимума через 1 – 2 дня после резкого прекращения приема, общая продолжительность синдрома отмены составляет 2 – 9 дней, но ее можно уменьшить за счет постепенного снижения дозы кофеина.

Токсичность

Наиболее типичными побочными эффектами высоких доз кофеина являются беспокойство, страх, нервозность, дисфория (угнетенное настроение), бессонница, психомоторное возбуждение и спутанность мыслей и речи [20]. Токсические эффекты, как правило, возникают при употреблении более 1,2 г, а доза от 10 до 14 г уже смертельна [39]. Согласно недавнему анализу смертельных передозировок, средний уровень кофеина в крови составил 180 мг/л, что соответствует приблизительно 8,8 г [40]. Фатально отравиться кофеином от простых источников, таких как кофе и чай, почти невозможно, поскольку для этого нужно выпить около 75 – 100 стандартных чашек кофе за короткий промежуток времени. Обычно смертельные случаи связаны с приемом таблеток или добавок, чаще всего среди спортсменов или пациентов с психическими расстройствами [41]. Высокое потребление алкогольсодержащих энергетиков и шотов также тесно связано с негативными последствиями для сердечно-сосудистой и нервной систем вплоть до летального исхода [42].

Кофеин в составе энергетиков и таблеток гораздо опаснее простых кофеинсодержащих напитков, поскольку эпизодическое употребление препятствует развитию толерантности. Более того. потребители редко интересуются концентрацией кофеина и его синергичным взаимодействием с другими компонентами энергетика или препарата, совмещают прием с алкоголем или интенсивными нагрузками. Наконец, энергетики весьма популярны среди детей и подростков, наиболее уязвимых для действия кофеина. В отличие умеренного потребления, при высоком потреблении энергетических напитков (достаточно 1 литра, содержащего 320 мг кофеина), согласно ряду исследований, наблюдаются краткосрочные неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты (повышение артериального давления, удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений, тахикардия) [42]. Таким образом, исследователи рекомендуют проявлять с осторожность при употреблении энергетиков, не превышать концентрацию кофеина более 200 мг и избегать их сочетания с алкоголем.

РИСК ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Методология

Исследования последствий употребления кофеина сопряжены с рядом трудностей. Во-первых, острые эффекты не позволяют судить о долгосрочных последствиях в связи с развитием толерантности к кофеину [30]. Во-вторых, ведение эпидемиологических исследований осложняется курением и другими неблагоприятными факторами образа жизни, поэтому результаты ранних наблюдений могут вводить в заблуждение [43]. Для решения данной проблемы необходимы длительные рандомизированные исследования, которые зачастую неосуществимы из-за практических соображений и затрат. Предпринимались попытки оценки влияния генетической предрасположенности на последствия употребления кофеина, но потенциальная плейотропность генов и слабые статистические критерии осложняют интерпретацию результатов [44]. Вариации в генах, связанных с метаболизмом кофеина, могут оказывать противоположное влияние как на потребление, так и на уровень циркулирующего в крови кофеина (низкое потребление, но более высокий уровень в крови), что также может путать результаты. Третьей проблемой является погрешность измерения, несмотря на то, что самоотчеты о частоте потребления кофе, как правило точны и воспроизводимы [45]. Различаются размеры чашек, крепость кофе, тип кофейных зерен, добавление сахара или сливок, все эти факторы не учитываются в эпидемиологических исследованиях. К счастью, на фоне большой разницы в частоте потребления, различия в размерах чашек кофе или крепости варки незначительны. Наконец, проспективные исследования оценивают, главным образом, употребление кофе и чая как основных источников кофеина, поэтому остается неясным, можно ли экстраполировать результаты на другие источники кофеина.

Артериальное давление, липиды в крови, сердечно-сосудистые заболевания

При первом употреблении кофеина наблюдается повышение адреналина и артериального давления (АД) [30]. Толерантность к кофеину развивается в течение недели [30], но иногда она может быть неполной [46]. Согласно метаанализу длительных исследований эффектов употребления чистого кофеина (а не в форме кофе и других напитков) приводит к умеренному повышению систолического и диастолического АД [47]. Однако, при исследованиях эффектов кофеинсодержащего кофе никакого влияния на АД не наблюдалось, даже среди гипертоников [49], предположительно, благодаря действию входящей в состав кофе хлорогеновой кислоты, которая противодействует влиянию кофеина на АД [50]. Проспективные когортные исследования также не выявили связи кофе с риском гипертонии [51].

Кафестол, повышающий уровень холестерина в крови, в высокой концентрации присутствует в составе нефильтрованного кофе (кофе из френч-пресса, кофеварки мока, турецкий или скандинавский кофе), в средней – в эспрессо, в малой - в составе капельного, быстрорастворимого и перколяторного кофе [13]. Согласно рандомизированным исследованиям высокое потребление нефильтрованного кофе (в среднем 6 чашек в день) повышает уровень липопротеинов низкой плотности на 17,8 мг / дл (0,46 мМ) по сравнению с фильтрованным кофе [52], и предположительно, увеличивает риск негативных последствий со стороны сердечно-сосудистой системы на 11% [53]. Напротив, фильтрованный кофе не повышает уровень холестерина. Таким образом, снижение потребления нефильтрованного кофе и эспрессо может помочь контролировать уровень холестерина в крови.

Экспериментальные и когортные исследования не выявили связи кофе с мерцательной аритмией. Также было проделано множество исследований связи кофе с риском развития ишемической болезни сердца и инсульта [56]. Полученные данные указывают на то, что 6 стандартные чашек нефильтрованного кофе в день не связано с повышенным риском таких исходов как среди общей популяции, так и среди лиц с гипертонией, диабетом или сердечно-сосудистыми заболеваниями [56]. Даже наоборот, самые низкие риски наблюдались при употреблении 3-5 чашек кофе в день [56]. Судя по всему, умеренное потребление кофе снижает риск ишемической болезни сердца, инсульта или летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания.

Контроль веса, инсулинорезистентность и диабет 2 типа

Метаболические исследования показывают, что кофеин может улучшить энергетический баланс за счет снижения аппетита, увеличения скорости базового метаболизма и пищевого термогенеза [57], предположительно, за счет стимуляции симпатической нервной системы и изменения экспрессии разобщающего белка-1 (термогенина) в бурой жировой ткани [58]. Повторное употребление кофеина в течение дня (6 доз по 100 мг кофеина) приводит к 5%-ному увеличению суточного расхода энергии [59]. Согласно нескольким когортным исследованиям увеличение количества кофеина сопряжено со сниженным набором веса [60,61]. Небольшие рандомизированные исследования также свидетельствуют о пользе кофе в отношении контроля веса [32,62]. Тем не менее, высококалорийные напитки, содержащие кофеин (энергетики, кофе и чай с добавлением сахара) не способствуют похудению [63].

Кофеин краткосрочно снижает чувствительность к инсулину, как было показано с помощью эугликемического зажима (например, снижение на 15% после введения дозы 3 мг /кг) [64]. Это может быть результатом ингибирующего влияния кофеина на накопление гликогена в мышцах [31] и повышения адреналина [64]. Однако, продолжительный прием кофе (4 - 5 чашек в день) в течение до 6 месяцев не влияет на инсулинорезистентность [32,62,65]. Существуют данные о том, что употребление кофеинсодерждащего кофе и без снижает резистентность печени к инсулину, вызванную избытком фруктозы [12]. Кроме того, когортные исследования показали, что регулярное потребление кофе дозозависимо снижает риск развития сахарного диабета 2 типа вне зависимости от содержания кофеина в напитке [66]. Эти результаты позволяют предположить развитие толерантности к негативным эффектам кофеина на инсулинорезистентность или компенсаторными долгосрочными действиями других компонентов кофе [12,67].

Рак и заболевания печени

Результаты многих проспективных когортных исследований убедительно свидетельствуют о том, что потребление кофе и кофеина не связано с увеличением заболеваемости раком [68,69] или смертности от рака [43]. Более того употребление кофе оказалось связанным со сниженным риском развития меланомы [70], немеланомных заболеваний кожи [71], рака молочной [72], и предстательной желез [73]. Тесная обратная связь была выявлена между употреблением кофе и риском развития рака эндометрия [74], а также гепатоцеллюлярной карциномы [25]. В случае рака эндометрия сниженный риск связан с употреблением кофе с кофеином и без, тогда как в случае гепатоцеллюлярной карциномы - именно с кофеином.

Кофе благоприятно влияет на состояние печени, что отражается в меньшем количестве ферментов повреждения печени и сниженном риске фиброза или цирроза [24,26]. Благодаря антагонизму аденозиновых рецепторов кофеин может предотвращать фиброз печени, поскольку аденозин вовлечен в процессы ремоделирования тканей, в т.ч. в выработку коллагена и фибриногенез [75]. Метаболиты кофеина подавляют отложение коллагена в клетках печени [76], а сам кофеин, как было показано на животных моделях, ингибирует гепатокарциногенез [77]. Рандомизированные исследования на людях показали, что потребление кофе с кофеином снижает уровень коллагена в печени при гепатите C [78]. Кроме того, полифенолы в составе кофе могут обеспечить защиту от стеатоза печени и фиброгенеза, улучшая гомеостаз жира и снижая окислительный стресс.

Образование камней

Потребление кофе связано со сниженным риском образования камней в желчном пузыре [79] и рака желчного пузыря [80], причем ключевая роль в этом процессе принадлежит защитному действию кофеина. Употребление кофе может предотвратить образование холестериновых камней благодаря снижению поглощения жидкости и стимуляции сокращений желчного пузыря [81,82]. Кроме того, согласно когортным исследованиям в США, кофе с кофеином и без снижает риск образования камней в почках [83].

Неврологические заболевания

Проспективные когортные исследования в США, Европе и Азии продемонстрировали сильную обратную связь между потреблением кофеина и риском развития болезни Паркинсона [21]. Однако, этот эффект наблюдался в только в случае кофеинсодержащего кофе. Эксперименты на животных моделях также подтвердили способность кофеина предотвращать болезнь Паркинсона, предположительно, путем ингибирования дегенерации нигростриатального дофаминергического пути за счет антагонизма к аденозиновым рецепторам A_2A [84]. Согласно нескольким когортным исследованиям, потребление кофе и кофеина связано со сниженным риском депрессии [22] и самоубийств [85], однако сделанные выводы не распространяются на случаи высоких доз кофе (более 8 чашек в день) [86]. Никакой связи кофе с риском развития деменции и болезни Альцгеймера выявить не удалось [87].

Общая смертность

Когортные исследования по всему миру с поправкой на курение [88-90] показали, что потребление 2-5 стандартных чашек кофе в день не увеличивает и даже снижает смертность. При превышении потребления более 5 чашек в день риск смерти среди людей, пьющих кофе и нет, был приблизительно равен [88,89]. Следует подчеркнуть, что данные выводы были сделаны после исключения из выборок первых лет наблюдения а также участников с хроническими заболеваниями и слабым здоровьем [88-91]. Никаких достоверных различий в отношении смертности среди участников, употребляющих кофеинсодержащий кофе и без кофеина, не выявлено [88,89,91]. Также не удалось выявить связь смертности с метаболизмом кофеина, вероятно, по причине множественности генетических вариации, регулирующих его [88].

Кофеин и беременность

Как показали проспективные исследования, употребление кофеина в больших количествах связано со снижением массы тела при рождении [27] и повышенным риском прерывания беременности [28]. Кофеин легко проникает через плаценту, а медленный метаболизм кофеина у беременной женщины и плода приводит к повышению уровня циркулирующего кофеина [14]. Кофеин может привести к вазоконстрикции матки и гипоксии за счет повышенного уровня катехоламинов [27]. Дозозависимый эффект на массу новорожденного без четкого порога наблюдался как для кофе, так и для чая [27,91]. Тем не менее, связь между кофеином и риском прерывания беременности оказалась крайне слабой и могла зависеть от предвзятости публикаций [28].

Отсутствие поправок на курение и тошноту также может влиять на результаты [28]. Тошнота в течение первого триместра, как правило, приводит к снижению употребления кофе, и может быть показателем сниженного риска неблагоприятных исходов. Тем не менее, введение поправок на курение и уровни котинина в слюне (биомаркер курения), а также отдельный анализ некурящих участниц не повлияли на связь между приемом кофеина и риском прерывания беременности [28]. Употребление кофе в начале беременности, если не было тошноты, также связано с повышенными риском выкидыша [93]. Существуют и обратные исследования, доказывающие отсутствие влияния кофеина на неблагоприятные исходы беременности, но они имеют ряд методологических ограничений [94]. Таким образом, несмотря на то, что вывод о вредном действии кофеина в ходе беременности не окончателен, беременным настоятельно рекомендуется ограничить употребление кофеина, максимум, до 200 мг в день.

ВЫВОДЫ

Подавляющее большинство данных свидетельствует о том, что употребление кофе взрослыми не увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и развития рака. Наоборот, употребление 3-5 стандартных чашек кофе в день неизменно связано со снижением риска возникновения некоторых хронических заболеваний. Тем не менее, высокие концентрации кофеина вызывают различные побочные эффекты, поэтому не рекомендуется принимать более 400 мг в день кофеина взрослым и более 200 мг – беременным и кормящим женщинам [37,95]. Поскольку чувствительность к кофеину и скорость его выведения из организма очень индивидуальна, возможны небольшие отступления от рекомендованных норм. Настоящие данные не дают оснований рекомендовать кофеин в качестве профилактики заболеваний, но для большинства взрослых (за исключением беременных и кормящих грудью) умеренное употребление кофе вполне может быть частью здорового образа жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fredholm BB, Bättig K, Holmén J, Nehlig A, Zvartau EE. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev 1999;51:83-133.
2. Department of Agriculture, Agricultural Research Service, Nutrient Data Laboratory. FoodData Central (https://fdc.nal.usda.gov/).
3. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007; 357:1893-902.
4. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014; 12:CD009281.
5. Pomeranz K, Topik S. The world that trade created: society, culture, and the world economy, 1400 to the present. 2^nd ed. New York: Routledge, 2006.
6. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Beverage caffeine intakes in the U.S. Food Chem Toxicol 2014;63:136-42.
7. Drewnowski A, Rehm CD. Sources of caffeine in diets of US children and adults: trends by beverage type and purchase location. Nutrients 2016;8:154.
8. Ludwig IA, Clifford MN, Lean MEJ, Ashihara H, Crozier A. Coffee: biochemistry and potential impact on health. Food Funct 2014;5:1695-717.
9. Corrêa TAF, Monteiro MP, Mendes TMN, et al. Medium light and medium roast paper-filtered coffee increased antioxidant capacity in healthy volunteers: results of a randomized trial. Plant Foods Hum Nutr 2012;67:277-82.
10. Jaquet M, Rochat I, Moulin J, Cavin C, Bibiloni R. Impact of coffee consumption on the gut microbiota: a human volunteer study. Int J Food Microbiol 2009;130:117- 21.
11. Vitaglione P, Morisco F, Mazzone G, et al. Coffee reduces liver damage in a rat model of steatohepatitis: the underlying mechanisms and the role of polyphenols and melanoidins. Hepatology 2010;52: 1652-61.
12. Lecoultre V, Carrel G, Egli L, et al. Coffee consumption attenuates shortterm fructose-induced liver insulin resistance in healthy men. Am J Clin Nutr 2014;99:268-75.
13. Urgert R, Katan MB. The cholesterolraising factor from coffee beans. AnnuRev Nutr 1997;17:305-24.
14. Nehlig A. Interindividual differences in caffeine metabolism and factors driving caffeine consumption. Pharmacol Rev 2018;70:384-411.
15. Perera V, Gross AS, McLachlan AJ. Influence of environmental and genetic factors on CYP1A2 activity in individuals of South Asian and European ancestry. Clin Pharmacol Ther 2012;92:511-9.
16. Cornelis MC, Kacprowski T, Menni C, et al. Genome-wide association study of caffeine metabolites provides new insights to caffeine metabolism and dietary caffeine-consumption behavior. Hum Mol Genet 2016;25:5472-82.
17. Cornelis MC, Byrne EM, Esko T, et al. Genome-wide meta-analysis identifies six novel loci associated with habitual coffee consumption. Mol Psychiatry 2015;20: 647-56.
18. McLellan TM, Caldwell JA, Lieberman HR. A review of caffeine’s effects on cognitive, physical and occupational performance. Neurosci Biobehav Rev 2016;71: 294-312.
19. Clark I, Landolt HP. Coffee, caffeine, and sleep: a systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Med Rev 2017;31:70-8.
20. Lara DR. Caffeine, mental health, and psychiatric disorders. J Alzheimers Dis 2010;20:Suppl 1:S239-S248.
21. Qi H, Li S. Dose-response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson’s disease. Geriatr Gerontol Int 2014;14:430-9.
22. Kang D, Kim Y, Je Y. Non-alcoholic beverage consumption and risk of depression: epidemiological evidence from observational studies. Eur J Clin Nutr 2018; 72:1506-16.
23. Welsh EJ, Bara A, Barley E, Cates CJ. Caffeine for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD001112.
24. Kennedy OJ, Roderick P, Buchanan R, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Systematic review with meta-analysis: coffee consumption and the risk of cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:562-74.
25. Kennedy OJ, Roderick P, Buchanan R, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee, including caffeinated and decaffeinated coffee, and the risk of hepatocellular carcinoma: a systematic review and doseresponse meta-analysis. BMJ Open 2017; 7(5):e013739.
26. Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Ungprasert P. Coffee consumption and risk of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2017;29(2): e8-e12.
27. Chen L-W, Wu Y, Neelakantan N, Chong MF-F, Pan A, van Dam RM. Maternal caffeine intake during pregnancy is associated with risk of low birth weight: a systematic review and dose-response meta-analysis. BMC Med 2014;12:174.
28. Chen L-W, Wu Y, Neelakantan N, Chong MF-F, Pan A, van Dam RM. Maternal caffeine intake during pregnancy and risk of pregnancy loss: a categorical and dose-response meta-analysis of prospective studies. Public Health Nutr 2016;19: 1233-44.
29. Armstrong LE, Pumerantz AC, Roti MW, et al. Fluid, electrolyte, and renal indices of hydration during 11 days of controlled caffeine consumption. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2005;15:252-65.
30. Robertson D, Wade D, Workman R, Woosley RL, Oates JA. Tolerance to the humoral and hemodynamic effects of caffeine in man. J Clin Invest 1981;67:1111-7.
31. Greer F, Hudson R, Ross R, Graham T. Caffeine ingestion decreases glucose disposal during a hyperinsulinemic-euglycemic clamp in sedentary humans. Diabetes 2001;50:2349-54.
32. Alperet DJ, Rebello SA, Khoo EY-H, et al. The effect of coffee consumption on insulin sensitivity and other biological risk factors for type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2020;111:448-58.
33. Smith A. Effects of caffeine on human behavior. Food Chem Toxicol 2002;40: 1243-55.
34. Ker K, Edwards PJ, Felix LM, Blackhall K, Roberts I. Caffeine for the prevention of injuries and errors in shift workers. Cochrane Database Syst Rev 2010;5: CD008508.
35. Doty TJ, So CJ, Bergman EM, et al. Limited efficacy of caffeine and recovery costs during and following 5 days of chronic sleep restriction. Sleep 2017; 40(12).
36. Fulton JL, Dinas PC, Carrillo AE, Edsall JR, Ryan EJ, Ryan EJ. Impact of genetic variability on physiological responses to caffeine in humans: a systematic review. Nutrients 2018;10:1373.
37. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. Scientific Opinion on the safety of caffeine. EFSA J 2015; 13(5):4102.
38. Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl) 2004;176:1-29.
39. Center for Food Safety and Applied Nutrition. Highly concentrated caffeine in dietary supplements: guidance for industry. College Park, MD: Food and Drug Administration, April 2018 (https://www.fda .gov/downloads/Food/GuidanceRegulation/GuidanceDocumentsRegulatoryInformation/UCM604319.pdf).
40. Jones AW. Review of caffeine-related fatalities along with postmortem blood concentrations in 51 poisoning deaths. J Anal Toxicol 2017;41:167-72.
41. Cappelletti S, Piacentino D, Fineschi V, Frati P, Cipolloni L, Aromatario M. Caffeine-related deaths: manner of deaths and categories at risk. Nutrients 2018;10: 611.
42. Ehlers A, Marakis G, Lampen A, Hirsch-Ernst KI. Risk assessment of energy drinks with focus on cardiovascular parameters and energy drink consumption in Europe. Food Chem Toxicol 2019; 130:109-21.
43. Kim Y, Je Y, Giovannucci E. Coffee consumption and all-cause and causespecific mortality: a meta-analysis by potential modifiers. Eur J Epidemiol 2019; 34:731-52.
44. Cornelis MC, Munafo MR. Mendelian randomization studies of coffee and caffeine consumption. Nutrients 2018;10: 1343.
45. Feskanich D, Rimm EB, Giovannucci EL, et al. Reproducibility and validity of food intake measurements from a semiquantitative food frequency questionnaire. J Am Diet Assoc 1993;93:790-6.
46. Lovallo WR, Wilson MF, Vincent AS, Sung BH, McKey BS, Whitsett TL. Blood pressure response to caffeine shows incomplete tolerance after short-term regular consumption. Hypertension 2004;43:760-5.
47. Noordzij M, Uiterwaal CSPM, Arends LR, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Blood pressure response to chronic intake of coffee and caffeine: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2005;23:921-8.
48. Steffen M, Kuhle C, Hensrud D, Erwin PJ, Murad MH. The effect of coffee consumption on blood pressure and the development of hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2012;30:2245-54.
49. Mesas AE, Leon-Muñoz LM, Rodriguez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. The effect of coffee on blood pressure and cardiovascular disease in hypertensive individuals: a systematic review and metaanalysis. Am J Clin Nutr 2011;94:1113-26.
50. Onakpoya IJ, Spencer EA, Thompson MJ, Heneghan CJ. The effect of chlorogenic acid on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Hum Hypertens 2015;29: 77-81.
51. Grosso G, Micek A, Godos J, et al. Long-term coffee consumption is associated with decreased incidence of newonset hypertension: a dose-response metaanalysis. Nutrients 2017;9:890.
52. Jee SH, He J, Appel LJ, Whelton PK, Suh I, Klag MJ. Coffee consumption and serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol 2001;153:353-62.
53. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316:1289-97.
54. Zuchinali P, Ribeiro PA, Pimentel M, da Rosa PR, Zimerman LI, Rohde LE. Effect of caffeine on ventricular arrhythmia: a systematic review and meta-analysis of experimental and clinical studies. Europace 2016;18:257-66.
55. Larsson SC, Drca N, Jensen-Urstad M, Wolk A. Coffee consumption is not associated with increased risk of atrial fibrillation: results from two prospective cohorts and a meta-analysis. BMC Med 2015;13:207.
56. Ding M, Bhupathiraju SN, Satija A, van Dam RM, Hu FB. Long-term coffee consumption and risk of cardiovascular disease: a systematic review and a doseresponse meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation 2014;129:643-59.
57. Harpaz E, Tamir S, Weinstein A, Weinstein Y. The effect of caffeine on energy balance. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2017;28:1-10.
58. Velickovic K, Wayne D, Leija HAL, et al. Caffeine exposure induces browning features in adipose tissue in vitro and in vivo. Sci Rep 2019;9:9104.
59. Dulloo AG, Geissler CA, Horton T, Collins A, Miller DS. Normal caffeine consumption: influence on thermogenesis and daily energy expenditure in lean and postobese human volunteers. Am J Clin Nutr 1989;49:44-50.
60. Lopez-Garcia E, van Dam RM, Rajpathak S, Willett WC, Manson JE, Hu FB. Changes in caffeine intake and long-term weight change in men and women. Am J Clin Nutr 2006;83:674-80.
61. Larsen SC, Mikkelsen M-L, Frederiksen P, Heitmann BL. Habitual coffee consumption and changes in measures of adiposity: a comprehensive study of longitudinal associations. Int J Obes (Lond) 2018;42:880-6.
62. Ohnaka K, Ikeda M, Maki T, et al. Effects of 16-week consumption of caffeinated and decaffeinated instant coffee on glucose metabolism in a randomized controlled trial. J Nutr Metab 2012;2012: 207426.
63. de Ruyter JC, Olthof MR, Seidell JC, Katan MB. A trial of sugar-free or sugarsweetened beverages and body weight in children. N Engl J Med 2012;367:1397-406.
64. Keijzers GB, De Galan BE, Tack CJ, Smits P. Caffeine can decrease insulin sensitivity in humans. Diabetes Care 2002; 25:364-9.
65. Wedick NM, Brennan AM, Sun Q, Hu FB, Mantzoros CS, van Dam RM. Effects of caffeinated and decaffeinated coffee on biological risk factors for type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Nutr J 2011;10:93.
66. Carlström M, Larsson SC. Coffee consumption and reduced risk of developing type 2 diabetes: a systematic review with meta-analysis. Nutr Rev 2018;76:395-417.
67. Ong KW, Hsu A, Tan BKH. Anti-diabetic and anti-lipidemic effects of chlorogenic acid are mediated by AMPK activation. Biochem Pharmacol 2013;85: 1341-51.
68. Wang A, Wang S, Zhu C, et al. Coffee and cancer risk: a meta-analysis of prospective observational studies. Sci Rep 2016;6:33711.
69. Drinking coffee, mate, and very hot beverages. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 116. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2018.
70. Micek A, Godos J, Lafranconi A, Marranzano M, Pajak A. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and melanoma risk: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Int J Food Sci Nutr 2018;69:417-26.
71. Caini S, Cattaruzza MS, Bendinelli B, et al. Coffee, tea and caffeine intake and the risk of non-melanoma skin cancer: a review of the literature and meta-analysis. Eur J Nutr 2017;56:1-12.
72. Lafranconi A, Micek A, De Paoli P, et al. Coffee intake decreases risk of postmenopausal breast cancer: a dose-response meta-analysis on prospective cohort studies. Nutrients 2018;10:112.
73. Xia J, Chen J, Xue J-X, Yang J, Wang Z-J. An up-to-date meta-analysis of coffee consumption and risk of prostate cancer. Urol J 2017;14:4079-88.
74. Lafranconi A, Micek A, Galvano F, et al. Coffee decreases the risk of endometrial cancer: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Nutrients 2017; 9:1223.
75. Chan ESL, Montesinos MC, Fernandez P, et al. Adenosine A(2A) receptors play a role in the pathogenesis of hepatic cirrhosis. Br J Pharmacol 2006;148:1144-55.
76. Klemmer I, Yagi S, Gressner OA. Oral application of 1,7-dimethylxanthine (paraxanthine) attenuates the formation of experimental cholestatic liver fibrosis. Hepatol Res 2011;41:1094-109.
77. Hosaka S, Kawa S, Aoki Y, et al. Hepatocarcinogenesis inhibition by caffeine in ACI rats treated with 2-acetylaminofluorene. Food Chem Toxicol 2001;39:557-61.
78. Cardin R, Piciocchi M, Martines D, Scribano L, Petracco M, Farinati F. Effects of coffee consumption in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. Dig Liver Dis 2013;45:499-504.
79. Zhang Y-P, Li W-Q, Sun Y-L, Zhu R-T, Wang W-J. Systematic review with metaanalysis: coffee consumption and the risk of gallstone disease. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:637-48.
80. Larsson SC, Giovannucci EL, Wolk A. Coffee consumption and risk of gallbladder cancer in a prospective study. J Natl Cancer Inst 2017;109:1-3.
81. Lillemoe KD, Magnuson TH, High RC, Peoples GE, Pitt HA. Caffeine prevents cholesterol gallstone formation. Surgery 1989;106:400-7.
82. Douglas BR, Jansen JB, Tham RT, Lamers CB. Coffee stimulation of cholecystokinin release and gallbladder contraction in humans. Am J Clin Nutr 1990; 52:553-6.
83. Ferraro PM, Taylor EN, Gambaro G, Curhan GC. Soda and other beverages and the risk of kidney stones. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1389-95.
84. Xu K, Di Luca DG, Orrú M, Xu Y, Chen J-F, Schwarzschild MA. Neuroprotection by caffeine in the MPTP model of Parkinson’s disease and its dependence on adenosine A2A receptors. Neuroscience 2016; 322:129-37.
85. Lucas M, O’Reilly EJ, Pan A, et al. Coffee, caffeine, and risk of completed suicide: results from three prospective cohorts of American adults. World J Biol Psychiatry 2014;15:377-86.
86. Tanskanen A, Tuomilehto J, Viinamäki H, Vartiainen E, Lehtonen J, Puska P. Heavy coffee drinking and the risk of suicide. Eur J Epidemiol 2000;16:789-91.
87. Larsson SC, Orsini N. Coffee consumption and risk of dementia and Alzheimer’s disease: a dose-response metaanalysis of prospective studies. Nutrients 2018;10:1501.
88. Loftfield E, Cornelis MC, Caporaso N, Yu K, Sinha R, Freedman N. Association of coffee drinking with mortality by genetic variation in caffeine metabolism: findings from the UK Biobank. JAMA Intern Med 2018;178:1086-97.
89. Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med 2012;366:1891-904.
90. Tamakoshi A, Lin Y, Kawado M, et al. Effect of coffee consumption on all-cause and total cancer mortality: findings from the JACC study. Eur J Epidemiol 2011;26: 285-93.
91. Park SY, Freedman ND, Haiman CA, Le Marchand L, Wilkens LR, Setiawan VW. Association of Coffee Consumption With Total and Cause-Specific Mortality Among Nonwhite Populations. Ann Intern Med 2017;167:228-35.
92. Chen L-W, Fitzgerald R, Murrin CM, Mehegan J, Kelleher CC, Phillips CM. Associations of maternal caffeine intake with birth outcomes: results from the Lifeways Cross Generation Cohort Study. Am J Clin Nutr 2018;108:1301-8.
93. Gaskins AJ, Rich-Edwards JW, Williams PL, Toth TL, Missmer SA, Chavarro JE. Pre-pregnancy caffeine and caffeinated beverage intake and risk of spontaneous abortion. Eur J Nutr 2018;57:107-17.
94. Bech BH, Obel C, Henriksen TB, Olsen J. Effect of reducing caffeine intake on birth weight and length of gestation: randomised controlled trial. BMJ 2007; 334:409.
95. Dietary guidelines for Americans, 2015-2020. 8th ed. Washington, DC: Department of Agriculture, December 2015 (https://health.gov/dietaryguidelines/2015/ resources/2015-2020_Dietary_Guidelines .pdf).