Недавно FDA одобрила тройного комплекса с фиксированной дозой будесонид + гликопирролат + формотерола фумарат («Breztri Aerosphere») компании AstraZeneca для поддерживающей терапии при ХОБЛ, основываясь на результатах III фазы клинических испытаний ETHOS, которые показали снижение частоты обострений у пациентов. Наряду с этим существует другой тройной препарат с фиксированной дозой, включающий флутиказон фуроат + бромид умеклидиния + вилантерол («Trelegy Ellipta») от GlaxoSmithKline. Оба варианта состоят из ингаляционного кортикостероида (ICS), мускариновового антагониста длительного действия (LAMA) и бета-агониста длительного действия (LABA). Целью добавления ICS к поддерживающей терапии ХОБЛ являлось уменьшение частоты обострений, госпитализаций и летальных исходов.
Хоть рандомизированные исследования и показали, что тройная терапия уменьшает риск обострений у отдельных пациентов с ХОБЛ, остается неясным, может ли добавление ICS к моно- или двойной LABA / LAMA терапии повлиять на увеличение продолжительности жизнь пациентов. Преимущества применения ICS важно сопоставить с повышенным риском развития пневмонии. Также вызывает вопросы эффективность тройного препарата в отношении пациентов на с более легкими стадиями ХОБЛ, у которых не наблюдаются частые обострения. Таким образом, достоинства и потенциальные риски тройного препарата по сравнению с LABA / LAMA в комплексе и по отдельности требуют тщательной оценки.
По словам М.К. Хан, доктора медицина, специалиста по легочным заболевания в Мичиганстком медицинском центре (Энн-Арбор), на ранних этапах заболевания тройная терапия, возможно, не обязательна, но более интенсивная терапия в целом может принести пользу. В исследовании KRONOS, проводимом компанией AstraZeneca, посвященному оценке эффективности тройной терапии, участвовали пациенты с низким риском обострений, и было установлено, что тройная терапия эффективна и хорошо переносится. Тем не менее, не ясно, как поможет интенсивная терапия пациентам с легкой формой (объем форсированного выдоха в 1 секунду ОВФ1 ≥80), но тяжелыми симптомами заболевания, и как будет выглядеть клиническая картина через 20 лет. Появление на рынке США двух ингаляционных тройных препаратов с фиксированной дозой вызывает опасения, что некоторые врачи могут назначить некорректное лечение.
Что говорят руководства по лечению ХОБЛ?
В обновленном руководстве по ведению и лечению ХОБЛ 2020 г. от Глобальной инициативы по ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) настоятельно рекомендуется добавление ICS к лечению одним или двумя бронходилататорами пациентам со случаями госпитализациями по поводу ХОБЛ, двумя и более умеренными обострениями за прошедший год; астмой или количеством эозинофилов в крови более 300 мкл.
Тройная терапия или ICS с монотерапевтическим бронходилататором противопоказана пациентам с количеством эозинофилов в крови менее 100 мкг, а также пациентам с повторной пневмонией в анамнезе.
Многие рандомизированные исследования продемонстрировали увеличение числа случаев пневмонии у пациентов, получавших ICS на фоне LAMA / LABA, по сравнению с просто LAMA / LABA, хотя некоторые исследования не этой связи не обнаружили.
Согласно метаанализу 21 исследования от 2018 г. при тройной терапии риск развития пневмонии был значительно выше, чем при двойной терапии без ICS (относительный риск 1,53, 95% ДИ 1,25–1,87). В Кокрановском обзоре 55 первичных исследований от 2012 г., длительное (более 6 месяцев) использование ICS было связано с повышенным риском пневмонии по сравнению с плацебо (отношение шансов 1,56, 95%; ДИ 1,30–1,86, n=6235).
В новом метаанализе, опубликованном в Annals of the American Thoracic Society, был сделан вывод, что введение ICS к двойной или монотерапии снижает риск обострений, но повышает вероятность развития пневмонии. Польза тройной терапии очевидна только в отношении пациентов с исходно высоким риском обострения ХОБЛ, одним или несколькими случаями обострений в предыдущем году, а также тех, кому требуются в схеме терапии антибиотики и/или пероральные стероиды или стационарное лечение. Таким образом, данный метаанализ подтвердил рекомендации GOLD 2020 года относительно применения тройной терапии и показал, что тройная терапия существенно снижает риск обострений, по сравнению с двойной.
Повышение шансов на выживание
Несмотря на то, что оценка смертности являлась не главной целью клинических испытаний тройного препарата при ХОБЛ, несколько исследований продемонстрировали, что добавление ICS к LABA / LAMA может увеличить продолжительность жизни пациентов.
Апостериорные исследования IMPACT от компании GlaxoSmithKline, показали, что терапия тройным препаратом «Trelegy Ellipta» снижает общую смертность пациентов по сравнению с двойной терапией. Отношение рисков при применении тройной терапии по сравнению с комбинацией умеклидиний + вилантерол составило 0,72 (95% ДИ 0,53–0,99; P = 0,042), а с комбинацией флутиказон фуроат + вилантерол (95% ДИ 0,67–1,16; P = 0,387).
Независимый анализ также подтвердил снижение смертности от сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний на фоне тройной терапии, а также более низкий риск смерти от конкретных заболеваний.
Результаты недавно опубликованного исследования ETHOS от AstraZeneca, показали снижение смертности у пациентов, получавших тройную терапию будесонид + гликопирролат + формотерол, но только у тех, кто получал более высокие дозы будесонида.
Наряду с этим проводилась оценка двух доз глюкокортикоидов – 160 мкг и 320 мкг на фоне тройной и двойной терапии LAMA (гликопирролатом) с LABA (формотеролом или формотеролом + будесонидом). При применении тройной терапии с 320 мкг будесонида риск смерти оказался на 46% ниже, чем у пациентов в группе двойной терапии гликопирролат + формотерол. Полученный результат представляется многообещающим, учитывая большой объем исследуемых выборок, каждая из 4 исследуемых групп составляла около 2100 пациентов.
