Эффективность лечения заболеваний легких и заболеваний почек у людей с сердечной недостаточностью

Jerry H. Gurwitz, MD; David J. Magid, MD, MPH; David H. Smith, PhD, RPh; Grace H. Tabada, MPH; Sue Hee Sung, MPH; Larry A. Allen, MD, MHS; David D. McManus, MD, ScM; Robert J. Goldberg, PhD; Mayra Tisminetzky, MD, PhD; Alan S. Go, MD
J Am Geriatr Soc. 2017;65(12):2610-2618.

Цели:  Оценить клиническую эффективность бета-блокаторной терапии у лиц с сердечной недостаточностью (HF) и хронической болезнью легких и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE-Is) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB) у лиц с HF и хронической болезнью почек.

Дизайн: ретроспективное когортное исследование.

Исследуемые: Индивидуумы с HF с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) или HF с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

Методы: Мы провели отдельные когортные исследования новых пользователей для оценки эффективности бета-блокаторной терапии при лечении ВЧ и хронических заболеваний легких, а также ACE-Is и АРБ при лечении ВЧ и хронических заболеваний почек (ХЗП). Лица с диагнозом хронической болезни легких были включены в группу с ВЧ и хроническим заболеванием легких (Международная классификация болезней, девятый пересмотр, коды 490-496, 518). Лица с оценкой скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл / мин на 1,73 м2 были включены в группу с HF и CKD. Клинические результаты, представляющие интерес, были смерть по любой причине, госпитализация для ВЧ и госпитализация по любой причине. Мы создали объединенные логистические маргинальные структурные модели с использованием инверсного взвешивания вероятностей, стратифицированного в соответствии с HF-типом.

Результаты: для лиц с HFrEF с хроническим заболеванием легких бета-блокаторная терапия была защитой от смерти (относительный риск (RR) = 0,58, доверительный интервал 95% (ДИ) = 0,44-0,77) и госпитализация для HF (RR = 0,78, 95% CI = 0,60-1,00). Для тех, кто имеет HFpEF, статистически значимых связей между бета-блокаторной терапией и другими результатами не наблюдалось. Мы обнаружили, что ACE-I и АРБ используются для защиты от всех трех исходов, представляющих интерес у людей с HFrEF (смерть от любой причины: RR = 0,60, 95% 0,40-0,91, госпитализация для HF: RR = 0,43, 95% CI = 0,28 -0,67, госпитализация по любой причине: RR = 0,63, 95% ДИ = 0,45-0,89 соответственно) и пациентов с HFpEF (смерть от любой причины: RR = 0,52, 95% CI = 0,33-0,81, госпитализация для HF: RR = 0,35, 95% ДИ = 0,18-0,68, госпитализация по любой причине: RR = 0,67, 95% ДИ = 0,47-0,95).

Заключение:  Большие обсервационные исследования могут позволить выявить важные подгруппы лиц с ВЧ, которые могут извлечь пользу из существующих подходов к лечению. Наши результаты также могут лучше информировать о проведении последующих  наблюдательных исследований и рандомизированных исследований.

Введение:

Сопутствующие заболевания у лиц с сердечной недостаточностью (HF) могут создавать проблемы диагностики и лечения, значительно увеличивая сложность ухода за этими людьми. Поскольку практикующие врачи  должны управлять не только одним состоянием, но и несколькими состояниями одновременно, необходимо соблюдать осторожность при применении клинических рекомендаций для ухода за лицами с сопутствующими заболеваниями, особенно пожилыми людьми, поскольку это может привести к нежелательным последствиям, включая неблагоприятные взаимодействия между лекарством и заболеванием. Мультиморбидность значительно увеличивает риск госпитализации и смерти у лиц с ВЧ. Усилия по снижению этих рисков особенно сложны, учитывая ограниченные данные, которые можно использовать для руководства клинической практикой.

У пожилых людей с ВЧ часто есть хроническое заболевание легких и ХЗП  и эти заболеваниия относятся к сопутствующим заболеваниям, которые дают максимальный риск высокой  смертности и заболеваемости. Некоторые виды лечения, связанные с HF, вызывают особые трудности у людей с ХФ с сопутствующим хроническим заболеванием легких или ХЗП. Например, бета-блокаторы могут усугубить бронхоспастические симптомы у людей с реактивной болезнью дыхательных путей, и было рекомендовано, чтобы эти препараты были  с осторожностью  использованы у таких людей. CKD часто усложняет HF из-за плохой почечной перфузии и ранее существовавшей болезни почек и в результате воздействия препаратов, используемых для лечения HF. Почечная функция может ухудшаться при  использовании ACE-Is у лиц с HF, хотя изменения обычно обратимы. Хотя ACE-Is являются первым препаратом выбора для ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у лиц с HF с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка (HFrEF), блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB) считаются разумной альтернативой.

В настоящем исследовании мы рассмотрели ряд вопросов, связанных с лечением ВЧ в условиях установления двух общих сопутствующих заболеваний. Наши цели заключались в оценке клинической эффективности бета-блокаторной терапии у лиц с ВЧ и хронической болезнью легких и ACE-Is или ARB у лиц с ВЧ и ХЗП. В каждом случае мы стремились исследовать влияние этих методов лечения отдельно у лиц с HFrEF и HF с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), обработанной в репрезентативных группах.

Исходная популяция включала членов из четырех участвующих обществ здравоохранения в Сердечно-сосудистой исследовательской сети (CVRN) с 2005 по 2008 год. Сайты включали Kaiser Permanente Northern California, Kaiser Permanente Colorado, Kaiser Permanente Northwest и Fallon Health. Институциональные наблюдательные советы на участках одобрили исследование, и отказ от участия был получен из-за характера исследования.

Мы идентифицировали людей с диагнозом HF на основании того, что они были госпитализированы с диагнозом первичной стадии HF или имели три или более амбулаторных посещения, связанных с HF,  или по крайней мере с одним посещением кардиолога  в период с января 2005 года по декабрь 2008 года,  с использованием Международной классификации болезней, девятой Edition (ICD-9). Предыдущие исследования показали положительную прогностическую ценность более 95% при госпитализации с диагнозом первичной стадии HF на основе этих кодов по сравнению с клиническими критериями Фремингема.

Мы установили информацию о количественных и качественных оценках систолической функции левого желудочка по результатам эхокардиограмм, радионуклидной сцинтиграфии, других методов ядерной визуализации и результатов испытаний левой вентрикулографии, доступных из баз данных, специфичных для сайта, дополненных обзором вручную. Мы определили сохраненную фракцию выброса как сообщаемую фракцию выброса левого желудочка 50% или больше или на основании качественной оценки врачом сохраненной или нормальной систолической функции. Уменьшенная фракция выброса определялась как зарегистрированная фракция выброса левого желудочка 40% или менее или на основе качественной оценки врачом умеренной, умеренной или тяжелой систолической дисфункции.

Мы выделили две подгруппы HF, представляющие особый интерес: людей с ВЧ и хроническими заболеваниями легких и лиц с ХФ и ХЗП.

Мы включили людей с хроническим диагнозом болезни легких в момент или до даты включения индивидуума в популяцию исследования в группе с ВЧ и хронической болезнью легких (коды ICD-9 490-496, 518). Мы исключили лиц с историей пересадки органов в начале исследования и тех, кто получил терапию бета-блокаторами в течение 5 лет до даты исследования, потому что нас особенно интересовала клиническая эффективность бета-блокаторной терапии у лиц с ВЧ и хронические заболевания легких, которые были недавно инициированы при терапии. Чтобы обеспечить адекватный исходный период для характеристики участников, мы исключили лиц, имеющих до 12 месяцев непрерывного лечения.

Мы включили людей с оценкой скорости клубочковой фильтрации (eGFR) менее 60 мл / мин на 1,73 м2 в соответствии с результатами лабораторных исследований, которые были доступны до или после даты включения индивидуума в популяцию исследования в группе с HF и CKD. Мы исключили лиц с историей пересадки органов или диализа при входе в исследование, определяемых как до 5 лет до и включая дату исследования, с показателем eGFR, превышающим или равным 60 мл / мин на 1,73 м2 в начале исследования и во время наблюдения - используя уравнение хронической почечной эпидемиологии заболеваний почек, основанное на амбулаторных, критериях креатинина без побочных эффектов, и тех, которые не имеют значения eGFR или измерения гемоглобина крови на исходном уровне. Подобно описанному выше подходу к исходам, связанным с бета-блокаторами у лиц с ВЧ и хроническим заболеванием легких, мы исключили людей, которые получали любую терапию АСЕ-1 или АРБ в течение 5 лет до даты исследования, чтобы сосредоточиться на клинической эффективности ACE-I или ARB у лиц с ВЧ и ХЗП, которые были недавно инициированы при терапии. Чтобы обеспечить адекватный исходный период, чтобы охарактеризовать участников, мы исключили лиц с менее чем 12 месяцами непрерывного лечения.

Дизайн исследования: экспозиции, последующие действия и результаты:

Для каждой соответствующей диады мы установили использование бета-блокаторов, ACE-I или АРБ-терапии из заполненных амбулаторных рецептов из аптечных баз данных. Мы использовали проект «нового пользователя», чтобы устранить распространенный уклон пользователей, ограничив анализ наблюдаемых лиц в начале лечения. Мы охарактеризовали временное воздействие на терапию с использованием ранее проверенных методов, основанных на информации о предполагаемой информации о днях в расписании рецепта и шаблонах повторного пополнения, установленных в аптечных базах плана медицинского обслуживания.

 Вкратце, для любых двух последовательных рецептов мы исследовали время между прогнозируемой датой окончания первого отпуска и датой следующего заполненного рецепта. Поскольку корректировка дозы не является чем-то необычным, мы допустили «льготный период» 30 дней между рецептами. Если время между прогнозируемой датой окончания первого рецепта и датой заполнения следующего рецепта составляет 30 дней или менее, мы считаем, что индивидуум постоянно получает интересующую терапию. Если интервал пополнения составлял более 30 дней, мы рассматривали индивидуальную терапию, начиная со дня после предполагаемой даты окончания первого рецепта до даты следующего заполненного рецепта, если таковой имеется. Если повторное наполнение произошло раньше, чем предсказываемый конец дней, то любое перекрытие в подаче дней не было добавлено к концу следующего рецепта.

Последующее наблюдение происходило с даты индекса до 31 декабря 2008 года в течение максимум 4 лет. Медианное наблюдение было 1,6 года (межквартильный интервал (IQR) 0,6-2,8 года) в группе с ВЧ и хроническими заболеваниями легких и 1,1 года (IQR 0,3-2,2 года) в группе с HF и CKD. Клинические результаты, представляющие интерес, были смерть по любой причине, госпитализация для ВЧ и госпитализация по любой причине. Субъекты не включались в исследование, если они отказались от плана медицинского обслуживания, получили трансплантацию органов, инициировали хронический диализ или завершили последующее наблюдение. Смерть была идентифицирована из баз данных больничных и биллинговых заявлений, баз данных по административному плану медицинского обслуживания, государственных реестров актов смерти и файлов администрирования социального обеспечения, доступных на каждом сайте. Эти подходы позволили получить более 97% информации о жизненно важном статусе в предыдущих исследованиях.

Мы установили информацию о сосуществующих заболеваниях на основе диагнозов или процедур с использованием соответствующих кодов МКБ-9, результатов лабораторных исследований и заполненных амбулаторных предписаний из планов госпитализации в плане медицинского обслуживания, амбулаторных визитов, лабораторных и фармакологических баз данных, а также реестров рака конкретного участка. Мы определили преобладающую HF как имеющую какую-либо госпитализацию или амбулаторную HF-диагностику в течение периода наблюдения до 5 лет до даты диагноза, который привел к включению в когорту исследования.

Мы установили доступные амбулаторные результаты для базового и обновленного систолического и диастолического артериального давления, сывороточного холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и измерений липопротеинов высокой плотности (HDL-C), eGFR, уровня протеинурии уровня и уровня гемоглобина крови. Мы также собрали базовую и обновленную информацию о поступлении других выбранных лекарств, включая антагонисты альдостерона, блокаторы кальциевых каналов, дигоксин, петлевые диуретики, тиазидные диуретики, нитраты, статины, другие препараты, снижающие уровень липидов, антикоагулянты и антиагреганты.

Статистический анализ:

Анализ проводили с использованием SAS версии 9.3 (SAS Institute, Inc., Cary, N.C.). Мы сравнили базовые характеристики участников, которые сделали и не инициировали интересующую терапию, используя анализ дисперсии или соответствующий непараметрический тест для непрерывных переменных и хи-квадратные тесты для категориальных переменных.

Для каждой комбинации условий и соответствующей интересующей терапии мы установили объединенные логистические маргинальные структурные модели (МСМ), стратифицированные по HFrEF или HFpEF в начале исследования. Сначала мы построили наш аналитический набор данных на основе ориентированного ациклического графика отношений воздействия и результатов, основанного на опубликованной литературе. Затем последующее время каждого участника делилось на 30-дневные интервалы, начиная с даты их указателя. Затем экспозиции, результаты и ковариаты были организованы в надлежащий временной порядок внутри и между этими временными интервалами. Затем мы рассчитали обратные весовые коэффициенты вероятности (IPW) для корректировки для потенциальных базовых и зависящих от времени факторов. Мы отдельно рассчитали экспозицию и цензуру IPW, а затем умножили их, чтобы определить окончательный итоговый IPW для каждого участника. Мы построили три модели, чтобы охарактеризовать воздействие интересующей терапии для облегчения генерации весов: вероятность экспозиции в начале наблюдения, вероятность воздействия, которая ранее не подвергалась воздействию в предыдущем периоде, и вероятность воздействия, которое ранее подвергалось воздействию предшествующий период. Одна модель цензуры использовалась для захвата цензуры из-за отказа от плана медицинского обслуживания или завершения последующего административного исследования. После оценки распределения окончательный итоговый IPW был усечен с 2% и 98% для стабильности модели. Наш подход к моделированию был «обработанным» МСМ-анализом, оценивающим влияние воздействия на терапию интереса на результаты, с включением IPW для учета исходных и зависящих от времени факторов, а также сплайнов, установленных на 1%, 25% 50%, 75% и 99% общего времени последующего наблюдения, чтобы скорректировать потенциальный эффект времени.

Результаты:

Из 2414 участников с хронической болезнью легких и без использования бета-блокатора при входе в исследование 986 имели HFrEF, а у 1,428 был HFpEF.

Участники с HFrEF, которые использовали бета-блокаторы, были значительно моложе тех, которые не использовали их во время наблюдения (средний возраст 69,0 против 77,7, P <.001) (таблица 1). У них было меньше шансов иметь чрескожное коронарное вмешательство, фибрилляцию предсердий или флаттер, желудочковую тахикардию или фибрилляцию, митральную или аортальную клапанную болезнь, кардиостимулятор, госпитализированные кровотечения, деменцию и падения. Лица с HFrEF, которые использовали бета-блокаторы, также имели более высокие уровни эффективности eGFR, гемоглобина и систолического и диастолического артериального давления

Напротив, люди с HFrEF, которые использовали бета-блокаторы, меньше использовали петлевые диуретики, нитраты, антиагрегантные агенты или антикоагулянты.  В МСМ-анализе людей с HFrEF с хроническим заболеванием легких, которые были связаны с потенциальными исходными и зависящими от времени факторами, бета-блокаторная терапия была защитой от смерти по любой причине (отношение рисков (HR) = 0,58, 95% ДИ = 0,44-0,77 ) и госпитализация для HF (HR 0,78, 95% ДИ = 0,60-1,00), но статистически значимой ассоциации не наблюдалось при госпитализации по другой  причине.

Участники с HFpEF, которые использовали бета-блокаторы, были значительно моложе тех, кто не пользовался (средний возраст 73,2 против 75,6, P <.001). У них был менее вероятный острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака, фибрилляция предсердий или флаттер, митральная или аортальная клапанная болезнь и госпитализированные кровотечения. Участники с HFpEF, которые использовали бета-блокаторы, чаще имели диагноз дислипидемии, получали статиновую терапию и имели более высокое систолическое и диастолическое артериальное давление и более низкие уровни HDL-C  и менее склонны использовать антагонисты рецепторов альдостерона, дигоксин, петлевые диуретики и антикоагулянты. В отличие от результатов у участников с HFrEF у пациентов, имеющих право на участие в HFpEF и хронических заболеваниях легких, статистически значимых ассоциаций между использованием бета-блокаторов и каких-либо результатов, представляющих интерес для анализа МСМ, не было.

Из 1492 участников с ХЗП и без предшествующего использования АСЕ-1 или АРБ у 482 был HFrEF, а у 1,010 был HFpEF.

Участники с HFrEF, которые использовали ACE-Is или ARB, были менее вероятны, чем пациенты, у которых ранее не было острого инфаркта миокарда, чрескожного коронарного вмешательства, ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, желудочковой тахикардии или фибрилляции, имплантируемого дефибриллятора кардиовертера или заболевания печени  Участники, которые использовали ACE-Is или ARB, имели более высокий уровень eGFR и имели меньше шансов на наличие протеинурии щупа. Они также менее склонны использовать антагонисты рецепторов альдостерона, блокаторы кальциевых каналов, петлевые диуретики или нитраты. В моделях МСМ подходящих участников с HFrEF с сопутствующим CKD, который был скорректирован для базовых и зависящих от времени факторов, терапия ACE-I или ARB была защищена от смерти по любой причине (HR = 0,60, 95% ДИ = 0,40-0,91), госпитализация для HF (HR = 0,43, 95% CI = 0,28-0,67) и госпитализация по любой причине (HR = 0,63, 95% ДИ = 0,45-0,89).

Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокаторной терапии рецепторов ангиотензина II на риск смерти от любой причины, госпитализации при сердечной недостаточности и госпитализации по какой-либо причине у взрослых с сердечной недостаточностью и хроническим заболеванием почек, стратифицированных по фракции выброса левого желудочка.

Участники с HFpEF, которые использовали ACE-Is или ARB, с меньшей вероятностью были женщинами и имели историю фибрилляции предсердий или флаттера, желудочковой тахикардии или фибрилляции, госпитализированных кровотечений и рака, чем у лиц, не принимающих участие. Участники с использованием ACE-I или ARB имели более высокое эГФР и диастолическое артериальное давление и более низкие уровни LDL-C и имели меньше шансов на наличие протеинурии. Они также менее склонны использовать блокаторы кальциевых каналов и нитраты и более склонны использовать тиазидные диуретики. Как и результаты, полученные у лиц с HFrEF, результаты модели МСМ выявили благоприятный эффект терапии ACE-I или ARB по всем трем результатам у лиц, имеющих право на участие с HFpEF и CKD (относительный риск (RR) = 0,52, 95% CI = 0,33-0,81 , RR = 0,35, 95% ДИ = 0,18-0,68, RR = 0,67, 95% ДИ = 0,47-0,95, соответственно).

У людей с НFrEF  и хроническим заболеванием  легких лечение  бета-блокатарами было связано со сниженным риском смерти от другой причины и госпитализации, но не было  статистически значимых связей между использованием бета-блокаторов и любыми ожидаемыми результатами в отношении HFpEF и хроническим заболеванием легких. У участников с HPpEF или  HFrEF и CKD, ACE-I или ARB использование было независимо связано с меньшим риском смерти от любой причины, госпитализации по HF и госпитализации по любой причине.

Результаты двух последних  метаанализов являются интригующими по отношению к нашим результатам. Один оценил влияние бета-блокаторов на смертность и заболеваемость у лиц с HFpEF. Обсервационных исследования, включённые в этот метанализ предполагали благоприятную связь между получением  бета-блокаторов и смертностью  от всех причин но не госпитализацией, связанной с HF. Никаких анализов подгрупп не проводилось для лиц с особыми сопутствующими заболеваниями, и потенциально зависящее от времени смешение не рассматривалось. Другой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффективность  ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в HF показал, что положительные эффекты уменьшались с увеличением средней фракции  выброса левого желудочка от результатов включающих смертность и HF госпитализации. Однако, несмотря на пользу ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы от всех причин смертности было замечено свыше средней фракции выброса  50%, значительная польза от HF связанной госпитализации была замечена (RR=0.88, 95%CI=0.80-0.98).  Опять же анализ подгрупп не проводился для лиц с особыми сопутствующими заболеваниями.  Наше исследование иммет несколько преимуществ и ограничений. Застрахованные группы, получающие помощь  в системах доставки медицинских услуг, относящихся к нашему исследованию могут не полностью соответствовать всем людям с HF.  Это широкое географическое и демографическое разнообразие и общий характер предоставления медицинских услуг уравновешивают это ограничение, предполагая, что полученные результаты весьма обобщены для лиц с HF в реальных условиях практики в отношении ими лечения и эффективности этих методов лечения. Кроме того личные диагнозы HF были не рассмотрены посредством абстракции медицинской экспертизы и экспертизы, хотя предшествующие исследования в нашей популяции показали высокую положительную предсказываемую ценность для подхода, который мы использовали  для идентификации лиц с HF. Мы также использовали количественную и качественную оценки систолической функции  левого желудочка чтобы охарактеризовать  людей имеющих HFrEF по сравнению с HFpEF.

Диагнозы ХЗП были основаны на eGFR, но диагнозы хронической болезни легких были основаны на диагностических кодах и не были подтверждены.

Малые размеры выборки в подгруппах, представляющих интерес, ограничивали точность наших оценок эффекта. Мы также не изучали людей с HF с EF от 41% до 49%, из которых их было мало. Эти индивидуумы, которые попадают в «пограничную», «промежуточную» или «среднюю» группу, могут составлять отдельную группу в отношении характеристик, патофизиологии и лечения.

В нашем исследовании, посвященном изучению новых пользователей, была затронута проблема превалирующего предвзятого предвзятости, которая вызывает многие наблюдательные исследования эффективности лечения, когда информация об использовании базовых лекарств отсутствует, хотя присущее ограничение наблюдательных исследований представляет собой потенциал для остаточного смешения и смещения выбора. Особую озабоченность вызывает здоровый пользовательский уклон, который мы попытались смягчить с помощью нашего аналитического подхода, хотя все еще может быть остаточное смешение, потому что пользователи бета-блокаторов, ACE-Is или ARB имеют более низкую нагрузку на коморбидность, чем другие пользователи. Стратегии решения проблем здорового пользователя включают в себя наличие активного контроля, что было невозможно в этих исследованиях. Мы объединили этот проектный подход с маргинальным структурным моделированием и обратным взвешиванием вероятности для решения потенциального зависящего от времени смешения, преодоления ограничений нескольких широко используемых методов, таких как согласование оценки склонности и регрессии Кокса.

Испытания на лечение HF исключили типы лиц, наиболее часто представляющих это состояние, особенно пожилых людей и людей с высоким уровнем коморбидности, что представляет собой постоянную проблему для принятия клинических решений в растущем числе этих высоких (3,5,8,30). Кроме того, нынешний не доказательный подход к уходу за людьми с HFpEF крайне расстраивает. Необходимость решения этой ситуации никогда не была такой большой, поскольку большинство пожилых людей, у которых есть новый диагноз HF, имеют HFpEF. Со старения населения США вполне вероятно, что число людей с такой формой HF резко возрастет в течение ближайших десятилетий, причем многие, если не большинство, имеют дополнительные хронические состояния.

Выводы  свидетельствуют о том, что крупные исследования в области наблюдений могут позволить выявить важные подгруппы населения с ВЧ, которые могут извлечь пользу из существующих подходов к лечению, и сообщить о разработке будущих рандомизированных контролируемых исследований.